Luigi byl nejmladším ze tří synů italského velvyslance a byl všestranně nadaným sportovcem. Vynikal v jízdě na koni, šermu i střelbě, ale stejně jako jeho oba bratry ho to nevíce táhlo za volant. Starší sourozenci mu dlouho nechtěli svá auta půjčovat. Luigi si tedy koupil malé, 0.75 litrové Giannini a v roce 1950 s ním vyrazil na Giro d’Italia. Po nárazu do pomníku Giuseppe Garibaldiho však pro něj závod skončil.
Až o dva roky později mu jeden z bratrů půjčil Stanguelini 750S a Luigi začal prokazovat velký potenciál. Všimli si ho i v Maserati, a když se tým v roce 1953 rozhodl dát šanci třem mladým talentům v závodech sportovních aut, Musso byl jedním z nich. Druhými dvěma jezdci pak byli Sergio Mantovani a Emilio Giletti. Na konci roku se Luigi stal italským šampionem a vysloužil si první start v F1. V září startoval v posledním závodě seriálu MS v Monze a s A6GCM získal solidní sedmé místo.
V roce 1954 na sebe Luigi nejvíce upozornil v Mille Miglia, kde předvedl skvělý souboj s Ferrari Tipo 500 Mondial Paula Marzotta, ale nakonec se musel spokojit se třetím místem se ztrátou devíti vteřin na Marzotta. Pokud jde o Formuli 1, Luigi v polovině srpna vyhrál nemistrovský závod v Pescaře a v rámci mistrovství světa startoval jen ve dvou posledních závodech sezony. V Monze musel po dvaatřiceti kolech odstoupit kvůli porouchané převodovce, ale ve Španělsku získal vynikající druhé místo za Mikem Hawthornem a tento jediný výsledek ho vynesl na osmé místo celkového pořadí.
Nejlepšími Luigiho výsledky sezony 1955 bylo třetí místo v Holandsku na Zandvoortu za Fangiem a Mossem a páté v následujícím závodě v Aintree. Výsledky jinak byly průměrné, ale Musso přesto zaujal Enza Ferrariho, který ho přirovnával k Felice Nazzarovi a Achille Varzimu. Luigi se přesunul do Maranella, kde se stal kolegou Juana Manuela Fangia, Petera Collinse a Eugenia Castelottiho.
První výhru v F1 si Luigi připsal hned v prvním závodě sezony v Argentině, i když mu tak úplně nepatřilo. Po 29 kolech přenechal na páté pozici svou Lancii-Ferrari D50 Fangiovi, který auto vytáhl až na první místo. Druhý závod v Monaku Musso nedokončil, ale ve dvanáctihodinovce na Sebringu dojel druhý a třetí v Mille Miglia. Z dalších tří dílů MS ho však vyřadila zlomenina ruky, kterou si přivodil v závodě 1000km na Nürburgringu na konci května.
Vrátil se až na srpnovou Velkou cenu Německa, ale tam musel své auto přenechat Eugenio Castellotimu. V sezoně to bylo již podruhé a Mussovi se tahle role vůbec nelíbila. Vše vyvrcholilo v posledním závodě v Itálii, kde měl opět přenechat auto Fangiovi, který potřeboval dojet na bodech, aby získal svůj čtvrtý mistrovský titul, ale Luigi jednoduše odmítl. Pokračoval v závodě a chvíli jel na vedoucí pozici, ale později musel odstoupit. Fangiovi nakonec auto velkoryse přenechal Peter Collins, který měl sám šanci na získání titulu, Argentinec dojel druhý a stal se počtvrté šampionem.
Pro sezonu 1957 Musso zůstal u Ferrari a ta pro něj začala skvěle. Hned v lednu s Castelottim a Američanem Mastenem Gregorym vyhráli za volantem 290 MM 1000km Buenos Aires a dařilo se mu i v F1. Ve Francii v Rouen-Les-Essarts dojel druhý za Fangiem, který před sezonou přestoupil k Mercedesu. Stříbrná pozice mu patřila také v Británii v Aintree za dvojicí Stirling Moss – Tony Brooks s Vanwallem. V Německu dojel čtvrtý a přesto, že poslední dva závody se mu nevydařily, skončil v celkovém pořadí na výborném třetím místě za Fangiem a Mossem.
Tento výsledek ho povzbudil a Luigi věřil, že má na titul mistra světa. V Argentině se mu dařilo, což potvrdil v roce 1958, kdy tam zahájit mistrovskou sezonu druhým místem za Stirlingem Mossem. Druhý skončil také v Monaku, kde nestačil jen na Francouze Maurice Trintignanta. Před závodem v Remeši 5. června se držel s Angličany Stirlingem Mossem a Mikem Hawthornem v první trojici celkového pořadí.
V kvalifikaci Luigi zajel druhý čas za Hawthornem, ale v desátém kole závodu dostal se svým Dinem 246 smyk při průjezdu zatáčkou Muizon rychlostí více než 200 km/h. Ztratil kontrolu, auto se několikrát převrátilo a Luigi, který byl přitom vyhozen ven, svým zraněním druhý den v místní nemocnici podlehl.
