Narodil se jako Raffaele DePalma 19. prosince 1882 v italské vesnici Biccari, ale ve svých deseti letech s rodiči a třemi bratry emigrovali do USA. Usadili se v Brooklynu v New Yorku, kde si otec otevřel kadeřnický salon a učil řemeslu své syny. Ralph se brzy začal zajímat o cyklistiku, poprvé závodil ve svých patnácti letech a první výhru zaznamenal o dva roky později. Pak se jeho vášní staly motorky a odtud již neměl daleko k závodním autům, na která se zaměřil v roce 1904. Ralph byl odhodlaný postavit vlastní auto. To se mu podařilo o dva roky později, americká asociace mu ho však nepovolila, údajně v několika bodech nesplňovalo předpisy.
Mezi lety 1908-1911 vyhrál čtyřikrát v řadě mistrovství americké automobilové asociace a vyhrál historicky první ročník Milwaukee Mile. V roce 1912 již byl špičkovým jezdcem a poprvé startoval v Indianapolis 500, kde měl k dispozici Mercedes Grey Ghost a výkonu 140 koňských sil. Brzy se dostal do vedení, vše šlo podle plánu a v polovině závodu již měl náskok dvou kol, který 50 mil před cílem narostl na pět okruhů.
Diváci o vítězi nepochybovali a mnoho z nich se zvedlo ze sedadel a vyrazilo domů, ale tři kola před cílem odešla ojnice jednoho z válců, Ralphův Mercedes začal ztrácet sílu a postupně zastavil. DePalma to ale nevzdal, a i když se kolem něj přehnali Joe Dawson a Don Herr, vyskočili se svým mechanikem Rupertem Jeffkinsem ven a dotlačili 1.3 tunové auto do cíle, za což sklidili ovace tribun. Ralph v tomto roce vyhrál US National Driving Championship, ale v říjnu málem přišel o život při nehodě v posledním závodě seriálu v Milwaukee, když se snažil dostihnout vedoucího Caleba Bragga a jeho Fiat, a strávil tři měsíce v nemocnici.
Ralph se na jaře vrátil s velkou chutí, ale tým Mercer před ním upřednostnil Barneyho Oldfielda. Oba proti sobě stáli ve Vanderbilt Cupu, kde Ralph vyhrál a bylo to prvenství, kterého si velmi cenil. DePalma závodil i v Evropě, např. v roce 1914 startoval ve Velké ceně Francie v barvách britského Vauxhallu, ale závod ovládly tři tovární 4.5 litrové Mercedesy. Dva zabavila francouzská vláda, ale třetí z nich se podařilo koupit Ralphovi a Paul Daimler mu zajistil převoz auta do USA. Právě při cestě přes Atlantik se Ralph dozvěděl, že v Evropě vypukla válka.
Po návratu domů s ním startoval v Indianapolis 500, kde se o vítězství popral s krajanem Dariem Restou s Peugeotem. DePalma vedl 132 kol, ale tři kola před cílem ho opět zradila ojnice a historie se málem opakovala. Auto tentokrát vydrželo a podařilo se mu ho dostat do cíle na prvním místě. V Indianapolis to zkoušel celkem desetkrát, ale v roce 1915 šlo o jeho první a poslední triumf.
Ralph sice americké občanství získal až o pět let v později, ale po vstupu USA do války se přidal armádě a sloužil jako pilot. V roce 1919 řídil patnácti litrový Packard V12 a v Daytona Beach na Floridě se stal nejrychlejším mužem planety poté, co z auta dostal 149.87mph. O rok později se stal jezdcem francouzského Ballotu a opět to zkoušel v Indianapolis, kde ho ovšem již po několikáté zradilo auto. DePalma přesto předvedl pamětihodný výkon. Nejprve ztratil výměnou pneumatiky celé kolo, ale fantastickou jízdou se po 150 mílích dostal do vedení. Pak však z motoru Ballotu začaly šlehat plameny. V boxech se je jednomu z mechaniků podařilo uhasit, ale v posledním kole se objevily znovu. Pak zhasl motor a než se ho Ralphovi podařilo opět nastartovat, ztratil další cenný čas. Autu ke konci závodu fungovaly jen čtyři z osmi válců, ale nakonec se v cíli objevilo na za těchto okolností skvělé páté pozici.
V roce 1921 si s Ballotem 3L dojel pro třetí místo ve Velké ceně Francie v Le Mans, ale po tom, co se s vedením týmu nedokázal dohodnout, sbalil si kufry a odešel.
V roce 1929 vyhrál kanadské národní mistrovství a jeho aktivní kariéra trvala až do roku 1936. Několikrát také působil v roli čestného rozhodčího V Indianapolis 500.
Ralph DePalma zemřel 31. března 1956 v Pasadeně v Kalifornii ve věku 73 let.
