Mario a jeho dvojče Aldo se narodili v italském městě Montona nedaleko Terstu, kde si stavěli malá dřevěná vozítka (tzv.soapboxy) a závodili s nimi v ulicích. O tři roky později se rodina přestěhovala do Luccy v Toskánsku. Právě tady Mario o několik let později poprvé přičichl k závodění, když u trati závodu Mille Miglia sledoval vítěze Alberta Ascariho v jeho Lancii D24. V roce 1955 se Andrettiovi rozhodli emigrovat do USA a usídlili se v Nazarethu v Pensylvánii, kde dvojčata pracovala v garáži svého strýce.
První zkušenosti získávali s autem Hudson Hornet Sportsman, který si spolu koupili a střídali se v místních závodech. Mario prokazoval talent a ke konci roku 1961 měl na kontě 21 výher ze 45 závodů. K IndyCar se dostal v roce 1964 a svůj první závod jel v Trentonu, kde skončil jedenáctý. Stejná pozice mu patřila i na konci sezóny, ale lepší výsledky měly teprve přijít.
Následující sezónu Mario Andretti vyhrál svůj první závod v sérii, když zvítězil v Hoosier Grand Prix a v závodě Indianapolis 500 získal fantastické třetí místo. Indycar Championship vyhrál poprvé v roce 1965 a ve svých 25 letech byl v té době nejmladším jezdcem, kterému se to kdy podařilo. Další rok titul hned zopakoval. V následujících dvou letech skončil dvakrát druhý, ale v roce 1969 byl titul opět jeho, když se mu mimo jiné konečně podařilo vyhrát pětistovku v Indianapolis.
Do Formule 1 Mario poprvé nakoukl v roce 1968 ve Watkins Glen, kde s Lotusem 49B startoval z pole position, ale odstoupil kvůli problémům s autem. Začátky v F1 byly pomalé, protože se pořád věnoval hlavně Indycar a ve formuli startoval v následující sezóně jen třikrát a ani jednou nedojel.
První úspěchy v F1 začaly přicházet v roce 1971, když přesedlal do legendárního Ferrari 312B se kterým vyhrál v Jižní Africe, kde navíc stanovil rekord kola. Andretti byl obdivuhodně všestranným jezdcem a neustále střídal nejrůznější série. Exceloval také ve vytrvalostních závodech: s parťákem Jacky Ickxem vyhrál šestihodinovku v Daytonu, dvanáctihodinovku na Sebringu, závod 1000km Brand Hatch a také šestihodinovku ve Watkins Glen, vše s Ferrari 312P.
V F1 Mario Andretti v několika následujících letech vystřídal pár týmů, v roce 1977 získal čtyři výhry s Lotusem 78. Mistrovská sezóna přišla v následujícím roce, kdy Andretti všem vyslal jasný signál výhrou hned v prvním závodě v Argentině. Podařilo se mu přidat také první místa v Belgii, Španělsku, Francii, Německu a Holandsku, a získat titul se 64 body, 13 bodů před týmovým kolegou Ronnie Petersonem. Další dvě sezóny strávil s Lotusem, ale nic moc z toho nebylo, takže se pro sezónu 1981 přesunul k Alfě Romeo; ale jejich 179C nebyla o nic lepší a výsledky byly podobné. To bylo pro Maria v F1 vše, i když v několika případech ještě zaskakoval, např. ve Williamsu nebo ve Ferrari.
Poté se na plný úvazek vrátil do USA. V roce 1982 skončil v CART Championship třetí. Čtvrtý titul v této sérii si zajistil v roce 1984. Svou poslední výhru v IndyCar Mario zaznamenal s vozem Lola 93/100-Ford 4. dubna 1993 v Phoenixu, ve věku 53 let a stal se nejstarším vítězem závodu CART. Poslední sezónou pro tohoto legendárního jezdce byla ta v roce 1994: na jeho počest pokřtěna jako Arrivederci Tour. Celkově se v IndyCar zúčastnil 407 závodů.
Andretti to mnohokrát zkoušel i v Le Mans, ale tento závod pro něj nikdy příliš příznivý nebyl. Nejlepší výsledky zaznamenal v roce 1983, kdy skončil s Philippem Alliotem a Porsche 956 třetí a v roce 1995 s Bobem Wollkem a Ericem Helarym dojeli s Courage C34-Porsche dokonce druzí, ale na první místo se mu nikdy dosáhnout nepodařilo. Naposledy to zkusil v roce 2000.
V roce 2006 Mario Andretti získal nejvyšší italské vyznamenání Commendatore dell’Ordine al Merito Della Repubblica Italiana.
